铁死亡是一种铁依赖性致死机制，可在多种疾病中激活。
铁死亡被发现是膜脂质过氧化物的大量积累，引发致命的离子失衡和膜透化。对铁死亡的敏感性由过氧化多不饱和脂质和相关脂质代谢酶的水平控制。不同的酶和内源代谢物通过干扰脂质过氧化过程的启动或传播来抑制该过程。这些复杂调控网络通过调节脂质代谢以增强或抑制铁死亡来治疗疾病提供了新的临床治疗方法。
今天小编就给大家带来一篇关于脂质氧化及代谢引起铁死亡的综述，它详细的介绍了脂质氧化对于铁死亡敏感性的调控作用，让我们一同来看一下这篇综述的主要内容吧。
01铁死亡
铁死亡是一种非凋亡的细胞死亡机制，在神经变性、自身免疫性疾病和缺血再灌注损伤过程中被激活。
铁死亡也是一种内源性肿瘤抑制机制，可能会产生新的抗癌疗法的靶点。
02铁死亡形成与过氧化脂质积累
铁死亡是由脂质过氧化物驱动的，是由脂质、氧和铁之间发生的化学反应产生的。
脂质过氧化物与二价铁 (Fe2+) 相互作用产生过氧自由基，然后可以从脂质膜环境中的相邻酰基链中提取氢以传播脂质过氧化过程。
膜磷脂中的多不饱和脂肪酸 (PUFA) 包括含有花生四烯酰和肾上腺酰的磷脂酰乙醇胺，被认为是铁死亡的重要脂质。
03限制脂质过氧化物积累的内源机制
细胞有多种机制可以保护细胞免受过量脂质过氧化物积累和铁死亡的发生。
01 GPX4利用谷胱甘肽作为辅助因子，将脂质过氧化物还原为脂质醇，从而抑制脂质过氧化的增殖。
02 内源性RTA代谢物：α-生育酚、辅酶Q10 (CoQ10)可以通过铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)在质膜局部生成和再生，从而限制铁死亡的发生。
03 GTP环化水解酶1(GCH1)合成四氢生物蝶呤(BH2)，随后通过二氢叶酸还原酶(DHFR) 将BH2还原为BH4，使BH4能够充当内源性抗铁死亡RTA。
图1.内生机制限制脂质过氧化物积聚
04脂质代谢塑造铁死亡敏感性
PUFA的摄取和代谢以及合成对于细胞对铁死亡的敏感性至关重要。
1 PUFA代谢
PUFA亚油酸和α-亚麻酸在细胞中可以被延长和去饱和，产生更长，更不饱和的PUFA，从而促进铁死亡敏感性。
其他调节PUFA代谢的酶和机制也会影响铁死亡敏感性。
01 Ca2+进入内质网，可以干扰酶活性，从而限制脂质伸长和去饱和，降低铁死亡敏感性。
02 丙酮酸脱氢酶激酶4 (PDK4) 通过刺激糖酵解代谢间接促进脂肪酸合成，从而产生铁死亡敏感性。
03 脂质翻转酶溶质载体(SLC) 家族成员SLC47A1的较低表达也可能通过增加含PUFA 的胆固醇酯的水平来增强铁死亡敏感性。
2单不饱和脂肪酸（MUFA）代谢
MUFA的氧化性比PUFA低，因此当掺入膜磷脂中时，可以限制脂质过氧化和铁死亡。MUFA可以从磷脂中物理取代更多可氧化的PUFA物质，从而创建一个不太利于脂质过氧化的膜环境。
图2.脂质代谢调节铁死亡
05脂质来源
01磷脂合成与重塑
磷脂的合成在细胞质内质网上进行，通过高尔基体加工，最后可被组织生物膜利用或成为脂蛋白分泌出细胞。
机体各种组织(除成熟红细胞外)可以进行磷脂合成。
膜磷脂可以通过磷脂酶和酰基转移酶裂解和替换单个酰基链来重塑。
02脂质摄取
脂肪酸可以通过各种机制进入细胞，因此这些机制的运作会影响铁死亡的敏感性。未酯化的脂肪酸可被SLC27蛋白摄入细胞内。
另一种细胞表面蛋白CD36从细胞外环境中清除未酯化的脂肪酸，并结合脂蛋白，如低密度脂蛋白(LDL)，以促进胆固醇转运。
06脂质储存
脂肪酸可以掺入三酰甘油（TAG）或其他中性脂质中，然后储存在脂滴中，这和铁死亡敏感性增加有关。
07脂质过氧化的治疗靶向
诱导铁死亡可能是治疗癌症的一种方法。
由于代谢改变导致膜脂过氧化水平降低，某些癌细胞对铁死亡的敏感性降低。为了诱导铁死亡，一种方法可能是通过将细胞暴露于高浓度的PUFA来直接增加脂质过氧化。或是抑制GPX4或FSP1等通常抑制脂质过氧化的酶。
最后，有可能重新利用现有 FDA 批准的具有有效“脱靶”RTA 活性的药物，如巴多昔芬、吩噻嗪和卡维地洛，用于铁死亡治疗。
图3.脂质过氧化物积累的多种生物学过程
研究现状
根据基金委近5年研究成果查询，与铁死亡相关的文章有834篇，涉及到青年项目，面上项目和重大研究等。可以看出铁死亡十分受到国自然基金的青睐，同时铁死亡领域也受到众多专家学者的广泛关注。
这主要是由于铁死亡与许多疾病的发生和发展密切相关，包括神经退行性疾病，帕金森病、阿尔茨海默病、心血管疾病、肝病、肿瘤等。因此，研究铁死亡可以帮助研究人员更好地理解这些疾病的发病机制，为疾病的预防和治疗提供新的思路和策略。
由于铁死亡的特殊性，通过研究铁死亡，可以发现调控铁代谢和铁离子积累的关键分子和途径。这为开发新的治疗方法和药物提供了潜在机会。
国自然思路
铁死亡热点持续高涨的另一个原因就是相对研究路径和检测方法较为清晰。在这样的研究情况下，研究角度和研究的切入点在申请基金和文章发表中就显得尤为重要，但好在铁死亡与临床问题及转化紧密相关，所以铁死亡相关课题申请仍然需要以临床为中心进行思路发散。
基础研究
铁死亡可以影响多种疾病的发生及发展，目前较多的研究发现铁死亡在肿瘤及微环境中的作用。
除此之外，想要突出特色仍需要将铁死亡与其他领域相结合，例如，肿瘤或肿瘤微环境细胞中代谢物变化，引起细胞铁死亡的敏感性，进而研究其中分子机制。铁死亡也可以与m6A,LncRNA等相结合，在研究肿瘤或免疫调节死亡相关的课题中可以独树一帜。
转化研究
铁死亡影响疾病的过程中可以针对铁死亡相关的作用靶点开发相对应的大分子抗体或小分子的抑制剂和激动剂等。
也可以研究老药新用机制，开发某种已上市的药物在其他疾病中通过铁死亡来发挥新功能的研究。
同样也可以相同的角度开展中药的研究，在目前重要研究大火的背景下，想必国自然申请中榜几率会大大增加。
